关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知
作者:法律资料网 时间:2024-06-28 14:49:19 浏览:8440
来源:法律资料网
关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知
国食药监注[2010]129号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据《药品注册管理办法》，为指导药物研究开发，国家局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》，现予印发，请参照执行。
国家食品药品监督管理局
二○一○年四月一日
药物致癌试验必要性的技术指导原则
1.前言
致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。
2.历史背景
在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。
自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。
2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。
3.本指导原则的目的和适用范围
本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验，以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。
确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素：预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。
本指导原则适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药。其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。
鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。
4.进行致癌试验的考虑因素
4.1 期限和暴露量
预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月，可能连续用药达6个月。
某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物，一般也需进行致癌试验。某些可能导致暴露时间延长的释药系统，也应考虑进行致癌试验。
除非有潜在致癌因素存在，短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。
4.2 潜在致癌因素
如果某些药物存在潜在致癌的担忧因素，可能需要进行致癌试验。应慎重评价这些潜在致癌因素，因为这是大多数药物进行致癌试验的最主要理由。应考虑的几个因素包括：（1）已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性；（2）其构效关系提示致癌的风险；（3）重复给药毒性试验中有癌前病变的证据；（4）导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。
4.3 适应症和患者人群
当特定适应症人群的预期寿命较短时（如2～3年之内），可能不要求进行长期致癌试验。用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物，通常不需要进行致癌试验。当抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命的情况下，后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时，通常需要进行致癌试验。
4.4 给药途径
动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验；此种情况下，应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。
4.5 全身暴露的程度
局部用药（如皮肤和眼科用药）可能需要进行致癌试验。系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用；若有潜在光致癌性担忧，可能需要进行皮肤给药致癌试验（通常用小鼠）。除非有明显的全身暴露或相关担忧，经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验。
对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况，若已有原化合物致癌试验数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据。当药物暴露量和毒性发生变化时，可能需进行桥接研究来确定是否需要进行新的致癌试验。对于酯类和络合衍生物，上述类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。
4.6 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法（如重组DNA技术）生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物，可能需要特殊考虑。
对于替代治疗的内源性物质（浓度在生理水平），尤其是当同类产品（如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素）已有临床使用经验时，通常不需要进行致癌试验。
若从疗程、临床适应症或患者人群的角度考虑存在担忧因素，且中和抗体的产生并未使重复给药毒性试验的结果失去评价意义，内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况下可能仍需要进行长期致癌性评价：1）其生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变。3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。
5.附加试验的必要性
动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议，作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时，可能需要做进一步的研究，探讨其作用机制，以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。
6.进行致癌试验的时间安排
当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。
对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市，尤其是没有满意的治疗方法时。
参考文献
（1）ICH，S 1A-药物致癌试验必要性的指导原则。
（2）《药品注册管理办法》,国家食品药品监督管理局，2007。
（3）《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》，国家食品药品监督管理局药品审评中心，2006。
第十届全国人民代表大会第二次会议关于最高人民法院工作报告的决议
全国人民代表大会
第十届全国人民代表大会第二次会议关于最高人民法院工作报告的决议
２００４年３月１４日第十届全国人民代表大会第二次会议通过
第十届全国人民代表大会第二次会议听取并审
议了最高人民法院院长肖扬所作的《最高人民法院工作报告》。会议认为，在过去的一年里，最高人民法院按照党的十六大精神和十届全国人大一次会议决议，依法履行审判职能，加强对地方各级人民法院审判工作的监督、指导，认真实施司法为民各项措施，积极推进法院改革，努力抓好队伍建设，各项工作取得了新的进展。报告对今年工作的意见是可行的。会议决定批准这个报告。
会议要求，在新的一年里，最高人民法院要在邓小平理论和“三个代表”重要思想指导下，认真贯彻依法治国基本方略，牢固树立司法为民观念，切实履行宪法和法律赋予的职能，做好审判和执行工作，维护司法公正，维护社会公平和正义。要进一步加强审判监督，提高审判工作质量和效率。要按照中央确定的司法体制改革的目标和部署，深化法院改革，完善审判和执行工作机制。要大力加强基层法院建设，努力提高法官的政治素质、业务素质和职业道德素质，不断开创法院工作新局面。
地质灾害防治工程施工单位资质管理办法
国土资源部
地质灾害防治工程施工单位资质管理办法
(2000年1月27日国土资源部 国土资发〔2000〕45号)
第一章 总则
第一条 为加强地质灾害防治工程施工单位的资质管理，确保防治工程质量，保障人民生命财产安全，促进地质灾害防治工程技术进步，制定本办法。
第二条 凡在中华人民共和国境内从事地质灾害防治工程施工的单位，必须按本办法规定具备相应的资质条件，并持有资质等级证书。
第三条 地质灾害防治工程施工，是指通过有效地质工程手段，改变地质灾害发生、发展的过程，以达到减轻或防止灾害发生的工程活动。
地质灾害防治工程施工单位资质，是指从事地质灾害防治工程施工的单位必须具备的资历、技术力量、技术水平、技术装备和管理水平等条件，地质灾害防治工程施工单位资质分为甲、乙、丙三个等级。
第四条 国务院国土资源行政主管部门是全国地质灾害防治工程施工单位的资质管理部门，负责甲级、乙级施工单位的资质审批和监督管理。
省、自治区、直辖市国土资源行政主管部门是本行政区内的地质灾害防治工程施工单位的资质管理部门，负责丙级施工单位的资质审批和监督管理。
第二章 施工单位资质等级和业务范围
第五条 甲级施工单位应具备下列条件：
(一)近10年以来独立承担过一项(含)以上大型或二项(含)以上中型地质灾害防治工程项目主体工程的施工，工程质量合格；
(二)具有本专业高级职称的总工程师；具有高级职称的总会计师和总经济师；单位技术业务主管人或经理具有10年以上从事施工管理工作的经历；
(三)具有中级以上职称的工程、经济、会计、统计等专业技术人员不少于100名，其中水文地质、工程地质、岩土工程等工程技术人员占单位职工人数的8%以上；在工程技术人员中，具有中、高级职称的人员和经地质灾害防治工程施工培训或有施工实践经验的从事水文地质工程地质人员所占比例均不低于二分之一。技术人员中短期(一年内)外聘人员不得超过15%。
(四)具有与所承担工程施工相适应的施工机械设备和质量检测、试验设备；
(五)单位注册资金1200万元以上，生产用固定资产原值600万元以上。
第六条 乙级施工单位应具备下列条件：
（一）近10年以来独立承担一项(含)以上中型或二项(含)以上小型地质灾害防治工程项目主体工程的施工，工程质量合格；
（二）具有本专业高级职称的总工程师；具有中级以上职称的总会计师和总经济师；技术业务主管人或经理具有8年以上从事施工管理工作的经历；
（三）具有中级以上职称的工程、经济、会计、统计等专业技术人员不少于60名，其中水文地质、工程地质、岩土工程等工程技术人员占单位职工人数的6%以上；在工程技术人员中，具有中、高级职称的人员和经地质灾害防治工程施工培训或有施工实践经验的从事水文地质工程地质人员所占比例均不低于二分之一。技术人员中短期(一年内)外聘人员不得超过15%；
（四）具有与承担工程施工相适应的施工机械设备和质量检测、试验设备；
（五）单位注册资金600万元以上，生产用固定资产原值300万元以上。
第七条 丙级施工单位应具备以下条件：
（一）主要工程技术骨干接受过地质灾害防治工程施工培训；
（二）具有本专业中级以上职称的技术负责人；具有中级职称的会计师和经济师；技术业务主管人或经理具有3年以上从事施工管理工作的经历；
（三）具有中级以上职称的工程、经济、会计、统计等专业技术人员不少于30名，其中水文地质、工程地质、岩土工程等工程技术人员占单位职工人数的4%以上；在工程技术人员中，具有中级以上职称的人员和经地质灾害防治工程施工培训或有施工实践经验的从事水文地质工程地质人员所占比例均在二分之一左右。技术人员中短期(一年内)外聘人员不得超过15%；
（四）具有与承担工程施工相适应的施工机械设备和质量检测、试验设备；
（五）单位注册资金300万元以上，生产用固定资产原值150万元以上。
第八条 甲级、乙级、丙级施工单位按照下列规定承接地质灾害防治工程：
（一）甲级施工单位可以承担各种等级(规模)地质灾害防治工程的施工；
（二）乙级施工单位可以承担中小型地质灾害防治工程的施工；
（三）丙级施工单位可以承担小型地质灾害防治工程的施工。
地质灾害防治工程分级(规模)参照地质灾害防治工程等级表。见附表。
第九条 各级地质灾害防治工程施工单位必须在限定的承接工程范围内从事业务活动，不得越级承接工程项目。
第三章 资质审批
第十条 申请人申请领取地质灾害防治工程施工单位资质等级证书，应向资质管理部门提交下列审批材料：
（一）地质灾害防治工程施工单位资质申请表；
（二）单位法人资格证明文件、单位所有制性质证明文件(复印件)；
（三）法定代表人与技术负责人的有关证明；
（四）单位管理水平及质量监控体系说明及证明文件；
（五）主要技术人员及技术装备情况(中、高级技术人员应附职称复印件)；
（六）单位资历和主要业绩(主要工作成果和获奖证明)；
（七）近三年内无重大质量事故的证明；
（八）注册资金证明；
（九）单位开立帐户的银行及帐号；
（十）施工工程有关的证明文件(施工合同文本、施工工程成果鉴定证明和工程建设单位的工程质量反馈意见)。
（十一）申请甲级施工单位资质等级证书的，还应提交申请单位所在省(自治区、直辖市)人民政府国土资源行政主管部门核定资质等级的书面推荐意见。
第十一条 资质管理部门收到申请人的申请材料后，应在三个月内进行审查，作出是否批准的决定，并通知申请人。批准的，申请人自下发通知之日起30日内到资质管理部门领取相应的地质灾害防治工程施工单位资质等级证书；不批准的，应说明理由；需要补充有关材料的，资质管理部门应限期要求申报单位补交。逾期不补交，视为放弃申请。
省、自治区、直辖市国土资源行政主管部门应及时把丙级施工单位的审批结果报国务院国土资源行政主管部门备案。
资质管理部门分批在全国性报刊上公布获得资质的单位名单和资质级别。公告费由申报单位负担。
第十二条 地质灾害防治工程施工单位资质等级证书(含正本和副本，以下简称资质等级证书)由国务院国土资源行政主管部门统一印制，副本和正本具有同等的法律效力。任何单位和个人不得转让、冒用，擅自印制或伪造地质灾害防治工程施工单位资质等级证书。
第四章 监督管理
第十三条 地质灾害防治工程施工单位在申请承担地质灾害防治工程项目时，应向工程项目发包单位出示资质等级证书，取得工程项目后须到当地省、自治区、直辖市国土资源行政主管部门进行施工项目登记。
第十四条 地质灾害防治工程施工单位资质等级证书实行年检制度。
年度检查结论分为合格、基本合格、不合格三种，并作为地质灾害防治施工单位资质等级定级的依据。
年检时间和年检内容由资质审批管理机关决定。
第十五条 从事地质灾害防治工程施工的单位，必须建立《施工业务手册》。《施工业务手册》是核定单位资质等级的重要依据。《施工业务手册》由国务院国土资源行政主管部门统一制定。
第十六条 施工单位资质定级满3年，完成两项以上本等级规定的地质灾害施工项目，其它资质条件均达到上一资质等级标准，可申请升级。
对符合升级标准的升级申请，经国务院国土资源行政主管部门审批后发给相应级别的施工单位资质等级证书，同时收回原资质等级证书。
第十七条 申请资质升级的单位，除按本办法第十条规定提交的材料外，还应提交《施工业务手册》复印件。
第十八条 施工单位发生下列情况之一的，应向资质管理部门申请办理资质变更、注销手续：
（一）分立或者合并的，应向资质管理部门交回原资质等级证书；经重新审查或者核定等级后，取得相应的资质等级证书；
（二）歇业、宣告破产或者因其他原因终止业务的，应报资质管理部门备案，并交回其资质等级证书。
（三）法定代表人、技术负责人变更的，应向资质管理部门办理变更手续。
第十九条 施工单位遗失资质等级证书，必须先向资质管理部门报告，并在全国性报纸上声明作废后，方可申请补领。
第二十条 申请人采取欺骗手段领取的地质灾害施工单位资质等级证书无效，一经发现由原颁发资质等级证书的部门予以撤销。
第二十一条 施工单位有下列情形之一的，其资质予以降级：
（一）施工单位连续两年资质年度检查不合格的；
（二）造成一起三级或两起(含)以上四级工程质量事故的。
第二十二条 施工单位有下列行为之一的，资质管理部门可以取消其资质等级证书：
（一）转让、冒用地质灾害防治工程施工资质等级证书的；
（二）施工单位在资质等级证书年度检查中，隐瞒真实情况、弄虚作假、虚报资质条件或有关资料的；
（三）不按时报送年检表和核定资质材料的，又未及时报告理由的；
（四）违反第十八条规定，不及时办理手续的；
（五）施工单位承担地质灾害防治工程项目不进行登记或超越核定的施工业务范围从事施工活动的。
第二十三条 未经批准擅自从事地质灾害防治工程施工活动造成损失的，以及擅自印制、伪造地质灾害防治工程施工资质等级证书的，依法追究相应的法律责任。
第五章 附则
第二十四条 本办法由国土资源部负责解释
第二十五条 本办法自发布之日起施行。
附表
地质灾害防治工程等级表
工程等级
划分条件（符合一个条件即可）
受保护的人数
（人）
受直接保护的财产
（万元）
工程总投资
（万元）
受保护的对象
大型
>1000
>20000
>2000
大城市、国家级厂、矿、工程建筑、水陆交通枢纽和干线、地质遗迹和旅游区，以及国家级国土开发和社会—经济发展项目等
中型
100---1000
1000-20000
100---2000
中等城市、省级厂、矿、工程建筑、水利枢纽和干线、地质遗迹和旅游区，以及省级国土开发和社会—经济发展项目等
小型
<100
<1000
<100
小城镇和居民点、县级厂矿、工程建筑、水利交通枢纽和干线等
